epigenetics and developmental biology　表遗传学与发育生物学

遗传学与发育生物学是两个相关的学科，并且能从彼此的发展中获益。①历史演变：19世纪主流生物学家认为，这两个学科应属同一研究范畴。经典遗传学兴起后，这两个学科分开发展；随着研究的深入，发现这种分开的研究方式的局限性，1925年Morgan TH指出，明了基因对个体发育作用研究的重要性。1942年Waddington CH首先提出表遗传学一词，并认为其是指研究基因型产生表型的过程。20世纪80年代Holliday R已明确提出，高等生物基因本质的研究，不仅要研究其在生物世代间的传递机制，还要研究受精卵至成体发育过程中基因的作用方式。进入20世纪90年代后，随着表遗传分子机制的逐渐阐明，表遗传学被认为是研究没有DNA序列变化的、可遗传的表达式或表型的改变；表遗传学机制（epigenetic mechanism）调控从受孕至死亡的所有生物学过程，因此有学者认为，表遗传学（epigenetics）是研究机体和细胞性状得以形成和遗传的发育过程。②发育中遗传性状的形成：传统遗传学至今仍不能回答发育生物学的一些核心问题：在个体发育中所有细胞都具有相同的基因组，是何种机制使受精卵分化形成形态、功能各异的多种细胞类型组成的复杂有机体；一旦分化细胞形成，为何能在谱系细胞间遗传；是何种机制参与表型遗传。表遗传学研究提供了日益清晰的说明：从受精卵开始的发育过程，是表遗传学机制编排了各种细胞类型特定模式的基因表达编程，从而分化形成各种类型细胞。这些独特的基因表达模式，通过表遗传记忆（epigenetic memory）在谱系内传递，维持细胞的同一性；表基因组（epigenome）处于环境和基因组的界面，能及时应答内外环境的改变和细胞间的信号，以致每一种类型细胞的表遗传状态反映了基因型、发育过程和环境的综合影响，最终产生一定的表型。表遗传机制主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA，它们参与调节对发育至关重要的细胞功能，如基因组印记、X染色体失活、非印记基因的重编程和影响发育可塑性等；表遗传修饰还能特异地标记基因组的某些部分，如端粒与着丝粒，所构建的染色质状态有助于染色体稳定性和正确分离。③细胞的全能性与分化：在正常发育的两个关键期——发育早期植入前阶段和配子发生期的原生殖细胞，发生细胞的表遗传重编程（epigenetic reprogramming），首先消除分化细胞原有的表遗传学标志，结果分别使胚胎细胞和配子获得全能性；随后通过表遗传编程（epigenetic reprogramming）建立不同的表遗传学标志，指令细胞分化，形成各种类型的细胞。④健康和疾病的发育起源（developmental origins of health and disease）：发育中的胚胎和产后早期发育的关键期，正在精确构建对正常发育所必需的甲基化模式和染色质构型，出现短暂的不良环境因素，如母体营养状况、环境毒物的暴露和心理压力等，可通过表遗传学机制改变细胞的表基因型，并通过细胞记忆得以维持。已建立的可塑性表型与当前现实环境间错配，会增加成年后一些慢性病的发病概率，如2型糖尿病、高血压和冠心病等。参见epigenetics、developmental epigenetics、epigenetic control of development及epigenetic programming。