库欣综合征（Cushing's syndrome，CS），又称皮质醇增多症，过去曾译为柯兴综合征，是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群，也称为内源性库欣综合征。

库欣综合征分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性两大类：

最常见的病因为垂体分泌过量ACTH引起的库欣病（Cushing disease），占皮质醇增多症的65%～75%。异位ACTH综合征（ectopic ACTH syndrome，或称伴瘤综合征），是垂体以外的肿瘤组织分泌过量的有生物活性的ACTH或ACTH类似物所导致的一系列症状。

是指肾上腺皮质肿瘤或增生导致自主分泌过量皮质醇，主要为肾上腺皮质的腺瘤和腺癌，分别占皮质醇增多症的10%和6%。此外，还有ACTH非依赖性大结节增生（ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia，AIMAH）和原发性色素性结节性肾上腺病（primary pigmented nodular adrenal disease，PPNAD），临床少见。

库欣综合征主要是由于皮质醇分泌过多引起的蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。主要表现有高血压、继发性糖尿病、向心性肥胖、肌肉萎缩、多毛、月经失调、性功能障碍、紫纹、满月脸、骨质疏松、痤疮和色素沉着、水肿、头痛、伤口不愈等。儿童常见为体重增加和生长发育迟缓，成人出现男性女性化或女性男性化时应怀疑肾上腺皮质癌。

指南推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查。

1.年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现。

2.具有库欣综合征的临床表现，且进行性加重，特别是高血压伴有典型症状，如向心性肥胖、肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者。

3.体重增加而身高的百分位下降，生长停滞的肥胖儿童。

4.肾上腺意外瘤患者。

分为定性诊断（图3-1-1）和病因诊断（图3-1-2）。

库欣综合征的诊断一般分两步，首先确定是否为库欣综合征，需与其他可能存在皮质醇增多的情况相鉴别（表3-1-1）；其次明确库欣综合征的病因（图3-1-2）。

1.典型临床表现 高血压、向心性肥胖、满月脸、多血质、皮肤菲薄、紫纹、痤疮、多毛、女性月经紊乱、男性阳痿。

2.实验室检测有高皮质醇水平是本症确诊的依据。

（1）血皮质醇增高与皮质醇昼夜节律消失。

（2）24小时尿游离皮质醇测定（UFC）：可以避免血皮质醇的瞬时变化，对库欣综合征的诊断有较大的价值，其诊断符合率约为98%。

（3）午夜唾液皮质醇测定：唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征患者较稳定的生化改变。

3.小剂量地塞米松抑制试验不被抑制是确定是否为库欣综合征的必需试验，包括1mg过夜地塞米松抑制试验或经典小剂量地塞米抑制试验。服药后清晨8时的血清皮质醇水平＜50nmol/L（1.8μg/dl）为正常反应，切点值定为50nmol/L（1.8μg/dl），＞50nmol/L（1.8μg/dl）为库欣综合征。

4.病因诊断

（1）血ACTH测定：鉴别ACTH依赖性库欣综合征和非ACTH依赖性库欣综合征。ACTH ＜2pmol/L（10pg/ml）则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；如ACTH＞4pmol/L（20pg/ml）则提示为ACTH依赖性库欣综合征。

（2）大剂量地塞米松抑制试验，如抑制超过50%（被抑制），即诊断库欣病（特异性100%，敏感性92%）。如抑制不超过50%（不被抑制），一般为肾上腺腺瘤或腺癌，异位ACTH综合征患者大多不被抑制。

（3）双侧岩下窦插管取血：岩下窦与外周血ACTH比值≥2可以确认为库欣病，或CRH兴奋后比值≥3作为确认库欣病的标准。相反为异位ACTH综合征。

5.定位诊断 目前确定肾上腺是否有肿瘤，首选肾上腺CT。CT的灵敏度很高，只要用薄层扫描，直径1cm以上的肿瘤一般不会漏诊，而肾上腺腺瘤直径多数在2cm以上。由于垂体ACTH瘤80%～90%为微腺瘤，因而MRI应为垂体瘤检查的首选；如疑为异位ACTH分泌瘤，应进一步行胸部CT或行全身PET-CT等检查。

1.ACTH水平在2～4pmol/L（10～20pg/ml）时，建议进行促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验测定ACTH。

2.原发性色素性结节性肾上腺病（PPNAD）多见于儿童或青年，一部分患者表现为一般的库欣综合征；另一部分为家族性，呈显性遗传，伴有面、颈、口、结膜、巩膜色斑或蓝痣。还可伴有皮肤、乳房、心房黏液瘤等，称Carney综合征。结节为多发，直径＜5mm，多为棕色或黑色，也可为黄棕色。

3.大结节性增生（AIMAH） 为5mm以上的良性结节，为非色素性，发病年龄较大，病情进展缓慢，其病因与ACTH以外的激素、神经递质受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关。

4.ACTH微腺瘤 并非完全自主性，大部分可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受CRH（促ACTH释放激素）兴奋。但对任何病因的肾上腺性内源性库欣综合征以及异位ACTH综合征，大剂量地塞米松均不能产生抑制作用。

测定的是尿中游离状态的皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白（CBG）的浓度影响，并与血中游离皮质醇浓度平行，尿游离皮质醇量和血浆中真正具有活性的游离皮质醇浓度呈正相关，其特异性高。

应先对患者进行正确留取尿标本的书面或口头指导，即第1天早上排尿弃去，从此时开始计时留尿，将全天24小时的每一次尿量均收集在同一个容器内，直至第2天早上的同一时间为止，记录测定的24小时总尿量，混匀后留取约5～10ml尿液送检。收集尿标本的容器内应先加入防腐剂并置于阴凉处，告知患者不要过多饮水，在留尿期间避免使用包括外用软膏在内的任何剂型的肾上腺糖皮质激素类药物。此外，因UFC在库欣综合征患者变异很大，故至少应该检测2次24小时UFC。

推荐使用各实验室的正常上限作为阳性标准。大多数儿童患者的体重接近成人体重（＞45kg），故成人24小时UFC的正常范围也适用于儿童患者。

唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，且不受唾液流率的影响，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征患者较稳定的生化改变。

在口腔内放置一个棉塞（salivette）让患者咀嚼1～2分钟后再采集唾液。收集夜间24：00唾液标本，唾液在室温或冷藏后仍能稳定数周。甘草或烟草中含有甘草酸，可抑制11β羟类固醇脱氢酶-2，使唾液皮质醇水平假性升高，因此采集唾液前要避免吸烟。

各实验室应建立自己的正常值范围。昼夜节律和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征必有的生化异常。深夜唾液皮质醇＞4nmol/L（145μg/dl）提示库欣综合征可能性大。

正常人血CRH、ACTH及皮质醇呈脉冲式分泌，昼夜节律明显，清晨最高，下午次之，晚上入睡后最低，呈现V字形的昼夜规律。库欣综合征患者血皮质醇增高，昼夜节律消失。

检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48小时或更长时间，以避免因住院应激而引起假阳性反应。检查时需测定8：00、16：00和午夜的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1～3分钟内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。

血皮质醇昼夜节律消失是提示库欣综合征的较简便方法，但受多种因素影响。午夜皮质醇增高对于诊断库欣综合征意义更大，午夜血皮质醇＜50nmol/L（1.8μg/dl）可排除库欣综合征。午夜血皮质醇＞230～330nmol/L （8.3～12μg/dl）则提示库欣综合征可能性大（敏感性90%～92%，特异性96%）。

正常人地塞米松抑制HPA轴，肾上腺皮质激素分泌减少，血皮质醇降低。库欣综合征患者的长期高皮质醇血症抑制了下丘脑-垂体功能，应用外源性地塞米松不出现反馈抑制。

需要2天时间，第1天清晨8：00取血（对照）后，于当日23：00～24：00口服地塞米松1mg，次日清晨8：00再次取血（服药后）测定血清皮质醇。

服药后8：00的血浆皮质醇＞50nmol/L（1.8μg/dl）提示库欣综合征，其敏感性＞95%、特异性约80%。过夜试验是一个十分方便、有用的门诊筛查。过夜试验异常的患者应行经典小剂量地塞米松抑制试验。

同1mg过夜地塞米松抑制试验，其特异性较1mg过夜地塞米松抑制试验高。

口服地塞米松0.5mg，每6小时1次，连续2天，服药前和服药第2天分别留24小时尿测定UFC，也可服药前后测定血清皮质醇进行比较。该试验较1mg DST的特异性高，在对患者进行充分指导后可在门诊进行。

正常人口服地塞米松第2天，24小时UFC＜27nmol/24h（10μg/24h）或血清皮质醇＜50nmol/L（1.8μg/dl），该切点值也同样适用于体重＞40kg的儿童。

用超生理剂量地塞米松（8mg/d×2天的DST）可抑制垂体ACTH-皮质醇分泌，因ACTH微腺瘤并非完全自主性，大部分垂体瘤可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受CRH（促ACTH释放激素）兴奋。但对任何病因的肾上腺性内源性库欣综合征以及异位ACTH综合征，大剂量地塞米松均不能产生抑制作用。

口服地塞米松2mg，每6小时1次，服药2天，于服药前和服药第2天测定24小时UFC或血清皮质醇。

用药后24小时UFC或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%，则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征或肾上腺肿瘤。

静脉注射合成的羊或人CRH 1μg/kg或100μg，于用药前（0分钟）和用药后15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、120分钟分别取血测定ACTH和皮质醇水平。取决于所使用的CRH类型（人或羊）、用于判断的指标（ACTH比基线升高35%～50%，而皮质醇升高14%～20%）和判断的时间（ACTH在15～30分钟；皮质醇在15～45分钟）。如结果阳性提示为库欣病；而肾上腺性库欣综合征及异位ACTH综合征患者通常对CRH无反应，其ACTH和皮质醇水平不升高。

CRH兴奋试验主要用于库欣病与异位ACTH综合征的鉴别，但结果有重叠。绝大部分库欣病患者在注射CRH后10～15分钟呈阳性反应，仅少数异位ACTH综合征（如支气管类癌）患者对CRH有反应，其诊断特异性＜100%，故该项试验需联合其他检查来进行综合判断。

原理：由于库欣病患者垂体附近ACTH浓度较被稀释的周围静脉中的ACTH浓度高，若岩下窦与外周静脉同时采样，库欣病两者ACTH比值可有明显浓度梯度，可用来鉴别库欣病及异位ACTH综合征。鉴于ACTH分泌呈间歇性，为提高诊断敏感度，测完基础值后常用CRH兴奋促使ACTH分泌。多数文献认为岩下窦与外周血ACTH比值≥2可以确认为库欣病，若以两者比值≥2或CRH兴奋后比值≥3作为确认库欣病的标准，异位ACTH分泌肿瘤则没有这种表现，可以此鉴别。

多由单个ACTH分泌瘤引起，弥漫性增生很少见，首选治疗方法是行选择性经蝶或经颅垂体腺瘤摘除术。注意术后可能出现激素撤退症状，需补充生理剂量的肾上腺糖皮质激素直到下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴恢复正常。对于症状严重者，可短期静脉内使用超生理剂量的肾上腺糖皮质激素治疗。垂体微腺瘤患者的术后缓解率为65%～90%、复发率5年为5%～10%、10年为10%～20%，年龄＜25岁的患者复发风险高。垂体大腺瘤或肿瘤侵入硬脑膜者手术成功率较低。大腺瘤患者的术后缓解率＜65%，复发率12%～45%，而且复发时间（16个月）较微腺瘤患者（49个月）早。

首选手术切除肿瘤，术后因下丘脑垂体轴的长期抑制，出现明显的肾上腺皮质功能减退症状，因此术后需用肾上腺糖皮质激素短期替代补充治疗，但应逐渐减量，最多服药半年，以利于HPA轴功能恢复。

2004年，WHO提出肾上腺皮质癌的（UICC）分期：Ⅰ期为局部肿瘤＜5cm；Ⅱ期局部肿瘤＞5cm；Ⅲ期有局部侵润或有淋巴结转移；Ⅳ期为侵润邻近器官或有远处转移。肾上腺皮质癌的治疗包括手术、药物治疗（单用米托坦或联合使用链脲菌素等化疗药物）和局部放疗，应根据肿瘤分期进行不同治疗（图3-1-3）。

目前推荐先切除一侧肾上腺并获得病理确诊后，在随诊过程中决定是否择期切除另一侧肾上腺，如果病变组织表面存在异常肾上腺受体，则可用药物治疗代替肾上腺切除术。

手术切除双侧肾上腺是PPNAD治疗的主要选择，次全切除或单侧肾上腺切除可使库欣综合征的症状明显缓解，但最终仍需要肾上腺全切除。酮康唑可明显抑制PPNAD患者皮质醇分泌。

治疗取决于肿瘤的类型、定位和分类。如肿瘤定位明确，首选手术治疗，如肿瘤已转移或难以定位、症状严重或首次手术失败的患者则可行双侧肾上腺切除术或以药物阻断皮质醇合成，同时对症治疗及纠正低钾血症等生化紊乱。

因双侧肾上腺切除后垂体肿瘤生长所致，增大的肿瘤压迫垂体致垂体功能减退及ACTH分泌增多而出现皮肤色素沉着等症状，Nelson综合征的发生率为8%～29%。双侧肾上腺切除术后1年内血浆ACTH水平＞1000pg/ml则可能预示ACTH瘤发展。故双侧肾上腺切除术后应行垂体放射治疗，如影像学发现垂体肿瘤则应手术切除，同时应补充肾上腺皮质激素治疗。

术后如影像学检查发现有残存肿瘤则应再次手术。

分次体外照射治疗或立体定向放射治疗后3～5年内可使约50%～60%的患者的高皮质醇血症得到控制。

双侧肾上腺切除术是快速控制高皮质醇血症的有效方法，采用腹腔镜微创肾上腺切除术可减少患者的手术创伤，但手术会造成永久性肾上腺皮质功能减退而终身需用糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗。

1.中华医学会内分泌学分会.库欣综合征专家共识（2011年）.中华内分泌代谢杂志，2012（28）2：96-102.

2.Melmed S，Polonsky KS，Larsen PR，et al.Williams Textbook of Endocrinology.12th ed.Philadelphia：W B Saunders Company，2011.

3.Longo DL，Fauci A S，Kasper D L，et al.Harrison's Principles of Internal Medicine.18th ed.New York：McGraw-Hill Company，2011.