第二节 肢端肥大症
一、概述
肢端肥大症（acromegaly）是一种慢性进展性内分泌疾病，由各种原因导致体内生长激素（growth hormone，GH）过多，引起全身软组织、骨和软骨过度增生，常伴随内分泌及代谢紊乱。患者恶性肿瘤发生率增高，常伴结肠癌、结肠息肉、肺癌、甲状腺癌等。95%以上的肢端肥大症是分泌GH的垂体腺瘤所致，由垂体肿瘤引起者可出现局部压迫症状（表1-2-1）。
表1-2-1 肢端肥大症的常见原因
二、临床表现
（一）生长激素分泌增多的表现
主要为全身软组织、骨和软骨的过度增生及伴随的内分泌代谢紊乱。患者后期出现特征性外貌，面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多，头皮多皱褶，头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突，桶状胸和驼背等改变。此外，还可有一系列内分泌代谢紊乱表现，包括胰岛素抵抗、糖耐量减低或糖尿病、血脂异常、高血压、电解质紊乱、高尿钙、1，25（OH） 2D 3升高、甲状旁腺功能亢进；女性出现闭经、泌乳、不孕，男性性功能障碍。
（二）肿瘤压迫、侵犯周围组织
垂体瘤可导致头痛、视野缺损、颅内压增高、脑神经麻痹等。
三、诊断
（一）诊断流程
见图1-2-1。
（二）诊断依据
定性诊断：①典型面貌、肢端肥大、内分泌代谢紊乱证据和影像学检查异常。②血清GH和IGF-1升高，葡萄糖GH抑制试验不被抑制。
定性诊断明确后，需完成病因诊断及定位诊断。
（三）注意事项
图1-2-1 肢端肥大症的诊断流程
1.血清GH水平测定 建议选用灵敏度≤0.05ng/ml的GH检测方法。空腹或随机GH水平或一日多次血清GH的水平≤2.5ng/ml时可判断为GH水平在正常范围内；若＞2.5ng/ml时需行葡萄糖负荷试验确定诊断。
2.血清IGF-1水平测定 GH的作用主要经IGF-1介导来完成。血清IGF-1水平比GH水平更灵敏的反映病情活动性。血清中99%的IGF-1与其结合蛋白（IGFBP）结合，血中IGFBP会干扰IGF-1的检测，应该在取血后1小时内分离血清，以保证测定结果的准确性。
3.当血清GH水平和IGF-1水平不一致，其中1项正常时，要重复这2项指标的测定，并要密切随诊观察，定期测定两者水平。
4.肢端肥大症可伴多发性内分泌腺瘤Ⅰ型及其他恶性肿瘤，对诊断明确的患者应除外上述两种情况。如由垂体肿瘤导致者还应对垂体功能进行全面评估。
四、临床试验
主要介绍葡萄糖负荷试验。
1.原理
GH为一种升糖激素，正常情况下低血糖时GH分泌增多，而血糖升高时GH分泌受抑制。肢端肥大症或巨人症患者GH分泌为自主性，血糖增高GH分泌不受抑制，甚至可能反常性增高。
2.方法
体重≤80kg者，用75g（或100g）葡萄糖；体重＞80kg，给予葡萄糖1.25g/kg。口服葡萄糖0分钟、30分钟、60分钟、120分钟及180分钟分别取血测定血糖及GH水平。
3.结果判断
服用葡萄糖后血糖峰值超过空腹值的50%，且血GH水平谷值≤1.0ng/ml，为被抑制，反之为异常。
五、治疗
（一）治疗流程
见图1-2-2。
（二）治疗目标
1.治疗目标
（1）将血清GH水平控制到随机GH水平＜2.5ng/ml，葡萄糖负荷后血清GH水平≤1ng/ml。
（2）使血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内。
（3）消除或者缩小垂体肿瘤并防止其复发。
（4）消除或减轻临床症状及并发症，特别是心脑血管、呼吸系统和代谢方面的紊乱。
（5）尽可能地保留垂体内分泌功能，有腺垂体功能低减的患者应予相应靶腺激素的替代治疗。
2.治疗方法
（1）手术治疗：
手术切除是大部分垂体GH瘤的首选治疗方法。急性垂体压迫患者是急诊手术的指征。
图1-2-2 肢端肥大症的治疗流程
（2）药物治疗：
主要用于术前、术后或放疗的补充治疗及不能、不愿手术或放疗者。缺点是对于较大的GH瘤和非常高的GH水平，患者难以达到理想的目标，停药后易复发，价格较贵。常用药物如下：
1）生长抑素类似物（奥曲肽、奥曲肽长效缓释剂）：
作为药物治疗的首选，通过模拟生长抑素的生理作用，抑制GH过度分泌。奥曲肽长效缓释剂每28天肌内注射1次（10～30mg）。
2）多巴胺受体激动剂：
可使部分GH水平轻中度升高的患者血清GH水平降低。目前国内仅有第一代多巴胺受体激动剂——溴隐亭，其剂量是治疗催乳素瘤的2～3倍。
3）GH受体拮抗剂：
与天然GH竞争性结合GH受体，直接阻断GH的作用，导致IGF-1的生成减少。优点是有效率高、起效快，缺点是GH不降低并有升高，部分患者肿瘤增大及肝酶增高，其临床长期使用的安全性尚未得到全面证实。培维索孟（pegvisomant）每日用量10～40mg/d，平均17.4mg/d。
（3）放疗：
主要用于GH瘤不能或不愿手术者，或作为手术后的一种补充治疗。近年已逐步开始了高压放射治疗和α粒子、质子束、快中子的回旋加速器放射治疗，对其周围脑组织的损伤较前明显减少，其有效率也大大提高。
（三）注意事项
1.在治疗肢端肥大症的同时对其并发症进行评估和治疗。
2.应选取个体化的治疗方案，定期随访。术后第1年每3～6个月随诊1次，以后每年1次，包括垂体功能评估和肿瘤疗效评估。无论病情是否控制良好，都应该终身随诊，适时调整治疗方案，对并发症进行处理（表1-2-2）。
表1-2-2 术后随访项目
（刘纯）
参考文献
1.中华医学会内分泌学分会，中华医学会神经外科学分会.肢端肥大症诊治规范（草案）.中华神经外科杂志，2007，23（6、7、8、9、10、11、12）.
2.Laurence Katznelson，John L.D.Atkinson，David M. Cook，et al.American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Acromegaly-2011Update.Endocr Pract，2011，17（suppl4）：1-43.
3.Melmed S，Polonsky KS，Larsen PR，et al.Williams Textbook of Endocrinology.12th ed.Philadelphia：W. B.Saunders Company，2011.